Todas as terras de Vila Isabel eram da Fazenda do Macaco, limitada pelo Rio Joana, pelo Caminho do Cabuçu (atual rua Barão do Bom Retiro) e pela Serra do Engenho Novo. Dom Pedro I a presenteou à Imperatriz D. Amélia de Beauharnais, Duquesa de Bragança, sendo freqüentes os passeios do casal ao local. Com a volta de Dom Pedro a Portugal, a fazenda ficou abandonada, sendo atingida pela epidemia de cólera morbus de meados do século XIX. A região se situava na rota de passagem entre os Engenhos Velho e Novo dos Jesuítas, sendo cortada por dois caminhos principais: o do Cabuçu e o do Macaco.

O Barão João Batista de Viana Drummond, reconhecendo o potencial comercial da área, procurou o Ministro do Império, Conselheiro João Alfredo Corrêa de Oliveira, solicitando permissão para estabelecer uma linha de ferro-carril ligando a Fazenda do Macaco ao Centro da Cidade. Em 1872, o Barão de Drummond comprou a fazenda e montou (em sociedade com o Visconde de Silva, o Barão de São Francisco Filho, Bezerra de Menezes e Temístocles Petrocochino) a “Companhia Arquitetônica de Villa Izabel” para a promoção de loteamento, para o qual contratou projeto do Engenheiro Francisco Bittencourt da Silva. Assim, em 1873, nascia o primeiro bairro planejado da cidade. Bittencourt da Silva fez o levantamento do terreno e elaborou a planta do loteamento “Villa Izabel” - em homenagem à Princesa Isabel -, com 13 ruas projetadas, uma grande avenida arborizada, o “Boulevard” 28 de Setembro (aproveitando o antigo Caminho do Macaco), e uma praça central, a Sete de Março (atual Barão de Drummond).

Entre 1873 e 1875, a Companhia Ferro-Carril de Vila Isabel estendeu as linhas de bonde para Vila Isabel, inicialmente de tração animal. Em 1909, foi inaugurada a Estação de Bondes de Vila Isabel, já com tração elétrica.

Dotado de um Jardim Zoológico (nele foi criado, em 1884, o “Jogo do Bicho”), o bairro contava com os Clubes Vila Isabel F.C. (1912), Confiança Atlético Clube (1915) e, mais tarde, a atual Associação Atlética Vila Isabel (1950). Na primeira metade do século XX, foram erguidos a Igreja N. S. de Lourdes (entre 1919 e 1943), o Convento da Ajuda (1920) e a Igreja de Santo Antonio de Lisboa (1902), no alto do morro de mesmo nome, a 71 metros de altitude.

Vila Isabel abrigou uma das fábricas mais antigas da Cidade, a Companhia de Fiação e Tecidos Confiança, desativada em 1964. Hoje, o prédio remanescente do conjunto fabril - onde está instalado o Supermercado Boulevard - e casas da vila operária no seu entorno fazem parte de Área de Proteção do Ambiente Cultural municipal.

O bairro, cantado em sambas famosos em todo o Brasil, teve entre seus ilustres moradores Noel Rosa – o grande compositor profundamente identificado com o espírito e o charme de Vila Isabel -, João de Barro e Orestes Barbosa. Outra referência importante é Martinho da Vila, cuja história se confunde com a da tradicional Escola de Samba Unidos de Vila Isabel, campeã do carnaval carioca de 1988.